草酸脱羧酶复方新药BY21

一、作用机制

尿液中草酸根离子与钙离子的浓度超出饱和度，就会析出结晶，结晶逐步长大，形成结石。但当尿液中草酸根离子与钙离子的浓度在饱和度以下，草酸钙晶体或结石就会开始溶解。

BY21为复方制剂，核心成分为草酸脱羧酶，可在胃肠道内高效降解草酸，其他成分可以加速结石崩解，从而溶解结石。

二、适应症

BY21的适应症为泌尿系结石。

泌尿系统结石的主要形成机理是尿液中的成石物质（草酸，钙离子，尿酸等）过饱和从而析出为微结晶，众多的微晶体在肾脏组织表面沉积生长或在尿液中聚集凝结，形成结石。尿液过饱和度和结晶受尿液中特定浓度物质过量的影响，包括CaOx，CaP，尿酸和尿酸盐，鸟粪石等。在所有引发结石的因素中，草酸是最关键的因素，其对结石形成的贡献性是钙离子的10-15倍，更远高于其他因子。

肾结石的生长/溶解速度主要由晶体表面的溶质吸附和解吸附能力来决定，在尿路中尿液经常处于流动状态，因此一般在结石生长时尿液中结石盐浓度＞晶体表面浓度＞溶解度。溶解结石的条件正好相反：尿液中结石盐浓度<晶体表面浓度<溶解度。

Achilles和Ulsonfer等5人将尿液中草酸钙相对过饱和度的对数（logAPi/Ksp，APi表示尿液中结石盐的活度积，Ksp表示液体与固体结石盐组分平衡时实际测定的溶度积）作正态化处理，通过尿中各种组分的函数，评估尿液各组分对结石形成/溶解的影响。参照Tiselius方程中Ca、Ox、Cit、Mg、尿量与尿液草酸钙的相对饱和度AP(CaOx)的关系式，可以计算这些因数对草酸钙类结石形成/溶解的贡献：AP(CaOx)=(3.8×Ca0.71×Ox)/(Mg0.14×Cit0.10×V1.2)。由此公式可计算，欲将人尿液草酸钙的相对过饱和度从2降到1，只需相应减少一半的草酸即可，而尿镁或尿柠檬酸的相对浓度需要增加6倍，才能达到同样的效果，即，通过降低尿草酸来降低草酸钙结石的饱和度是最有效的。

所以溶解结石的药物含有降解草酸的酶，把尿液中的草酸降低，同时添加柠檬酸盐，进一步降低草酸钙的饱和度，打破“溶解-结晶”平衡，偏向溶解的方向；这种“溶解”增加与“结晶”冻结现象相结合，持续在肾结石表面进行，导致肾结石体积缩小或碎裂，在大量尿液冲刷作用下就会发生位移，增加被排出肾脏的概率。所以，这个药物是复方，至少含有草酸降解酶与柠檬酸盐。

三．市场空间

1.发病率高

肾结石是我国一种多发性疾病，目前中国约有6120万成人肾结石患者，其中男性约3470万人，女性约2650万人^[1]。也就是说大约17个成人中就有1人患肾结石。

2010-2015年间中国泌尿系统结石发病率为10.63%^[2]，换算得出中国泌尿系结石患者人数已经超过1亿人。

2.复发率高

泌尿系结石是一种终生性疾病，其半年复发率高达5.8%，5年复发率高达50%，10年达80%^[3]。

3.治疗费用高

美国2016年尿路结石手术费用超过50亿美元，国内尿路结石手术的费用一年300亿元人民币以上^[4]。美国单次手术费用在3.5万美元左右，国内单次手术费用在2万元左右。

4.市场规模

草酸钙结石占肾结石比例达86.7%，目前临床上无有效治疗草酸钙结石的药物获批。BY21治疗肾结石预测一个疗程在1-6个月左右，结石患者不需要常年服药，当结石溶解排出体外，即可停服。国内按照每个疗程5000元计算，美国按5000美元计算，中国2019年的发病人数超过1000万，美国超过300万，如果有30%的患者选择BY21，中国的年市场规模达150亿元，美国达45亿美元。

四、临床进展

BY21已经完成pre-IND，2024年申报国内Ⅱ期临床。BY21有望成为40年来首个获批治疗肾结石的药物。

[1] Prevalence of kidney stones in China: an ultrasonography based cross-sectional study

[2] Prevalence of kidney stones in mainland China A systematic review

[3] Brzica H,et al.Oxalate:from the environment to kidney stones.Arh Hig Rada Toksikol.2013 Dec;64(4):609-30.doi:10.2478/10004-1254-64-2013-2428

[4] Wang W,et al.Prevalence of kidney stones in mainland China: A systematic review.Sci Rep.2017 Jan 31;7:41630.doi:10.1038/srep41630